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Caduet (bésylate d'amlodipine / atorvastatine calcique) Comprimés DESCRIPTION Caduet (bésylate d'amlodipine et atorvastatine calcique) comprimés combinent le bloqueur des canaux calciques bésylate d'amlodipine longue durée d'action avec l'agent atorvastatine calcique hypolipidémiant synthétique. Le composant amlodipine bésylate de Caduet chimiquement décrit comme 3-éthyl-5-méthyl () -2- (2-aminoéthoxy) méthyl-4- (o-chlorophényl) -1,4-dihydro-6-méthyl-3,5 - pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate. Sa formule empirique C 20 H 25 ClN 2 O 5, C 6 H 6 O 3 S. Le composant de l'atorvastatine calcique de Caduet chimiquement décrit comme R - (R, R) -2- (4-fluorophényl) -, - dihydroxy - 5- (1-méthyléthyl) -3-phényl-4- (phénylamino) carbonyl-1H-pyrrole-1-heptanoïque, sel de calcium (2: 1) trihydraté. Sa formule empirique est (C 33 H 34 FN 2 O 5) 2 Ca3H 2 O. Les formules structurelles pour le bésylate d'amlodipine et atorvastatine calcique sont présentés ci-dessous. CADUET contient bésylate d'amlodipine, un blanc à la poudre cristalline blanche, et atorvastatine calcique, aussi un blanc à la poudre cristalline blanche. bésylate d'amlodipine a une masse moléculaire de 567,1 et atorvastatine calcique a un poids moléculaire de 1209,42. bésylate d'amlodipine est légèrement soluble dans l'eau et peu soluble dans l'éthanol. Atorvastatine calcique est insoluble dans des solutions aqueuses de pH 4 et au-dessous. Atorvastatine calcique est très légèrement soluble dans l'eau distillée, pH 7,4 tampon phosphate et de l'acétonitrile légèrement soluble dans l'éthanol et librement soluble dans le methanol. Les comprimés de Caduet sont formulées pour une administration par voie orale dans les combinaisons de résistance suivantes: Tableau 1. Caduet dosage de comprimés Chaque comprimé contient aussi du carbonate de calcium, la croscarmellose sodique, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé, le polysorbate 80, hydroxypropylcellulose, eau purifiée, du dioxyde de silicium colloïdal (anhydre) , stéarate de magnésium, OpadryC bleu 2). Combinaisons d'atorvastatine avec 2,5 mg et 5 mg d'amlodipine sont pelliculés blanc, et les combinaisons de l'atorvastatine avec 10 mg d'amlodipine sont pelliculés bleu. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action CADUET Caduet une combinaison de deux médicaments, un antagoniste de calcium dihydropyridine (antagoniste des ions calcium ou canal lent blocker) amlodipine (antihypertenseur / antiangineux) et un inhibiteur de HMG-CoA-réductase atorvastatine (agent hypocholestérolémiant). L'amlodipine de CADUET inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et le muscle cardiaque. Le composant de l'atorvastatine de Caduet un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse qui convertit la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur de sterols, y compris le cholestérol. La composante Amlodipine de Caduet Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois dihydropyridine et nondihydropyridine sites de liaison. La contraction du muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaire dans ces cellules par l'intermédiaire des canaux ioniques spécifiques. Amlodipine inhibe l'influx des ions calcium à travers la membrane cellulaire de manière sélective, avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules du muscle cardiaque. effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro, mais ces effets ne sont pas observés chez les animaux intacts à des doses thérapeutiques. la concentration en calcium sérique n'a pas été affectée par l'amlodipine. Dans la gamme de pH physiologique, l'amlodipine est un composé ionique (pKa8.6) et son interaction cinétique avec le récepteur de canal de calcium est caractérisée par un taux graduel d'association et de dissociation avec le site de liaison du récepteur, ce qui entraîne une apparition progressive de l'effet. L'amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction de la résistance vasculaire périphérique et une réduction de la pression artérielle. Les mécanismes précis par lesquels amlodipine soulage l'angine de poitrine ont pas été entièrement délimitée, mais on pense qu'ils sont les suivants: Angine Exertional: Chez les patients souffrant d'angine d'effort, amlodipine réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur fonctionne et réduit la pression de taux produit, et donc la demande en oxygène du myocarde, à un niveau donné d'exercice. L'angine de poitrine angiospastique: L'amlodipine a été démontrée pour bloquer la constriction et restaurer le flux sanguin dans les artères coronaires et des artérioles en réponse au calcium, de potassium épinéphrine, la sérotonine et thromboxane A2 analogique dans des modèles expérimentaux animaux et dans les vaisseaux coronaires humaines in vitro. Cette inhibition du spasme coronarien est responsable de l'efficacité de l'amlodipine dans angiospastiques (Prinzmetals ou variante) angine. Composant de l'atorvastatine CADUET cholestérol et les triglycérides dans le sang circule dans le cadre de complexes lipoprotéiques. Avec ultracentrifugation, ces complexes se séparent en HDL (lipoprotéines de haute densité), IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire), LDL (lipoprotéines de basse densité), et VLDL (lipoprotéines de très basse densité) fractions. Les triglycérides (TG) et le cholestérol dans le foie, sont incorporés dans VLDL et libérés dans le plasma pour la livraison aux tissus périphériques. LDL est formé à partir VLDL et est catabolisé principalement par le biais du récepteur des LDL de haute affinité. Les études cliniques et pathologiques montrent que des taux plasmatiques élevés de cholestérol total (total-C), le LDL-cholestérol (LDL-C), et de l'apolipoprotéine B (apo B) favorisent l'athérosclérose humaine et sont des facteurs de risque de développer une maladie cardiovasculaire, tandis que les niveaux d'augmentation HDL-C sont associés à un risque cardio-vasculaire diminuée. Des enquêtes épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C-total et de LDL-C, et inversement avec le niveau de HDL-C. Dans les modèles animaux, l'atorvastatine abaisse le cholestérol et les lipoprotéines de concentrations plasmatiques en inhibant la HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie et en augmentant le nombre de récepteurs de LDL hépatiques sur la surface cellulaire pour améliorer l'absorption et le catabolisme des LDL atorvastatine réduit également la production de LDL et le nombre de particules de LDL. Atorvastatin réduit au total-C, LDL-C, et apo B chez les patients atteints d'hypercholestérolémie homozygote et hétérozygote familiale (FH), des formes non familiales d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte. Atorvastatin réduit également VLDL-C et TG et produit des augmentations variables en HDL-C et de l'apolipoprotéine A-1. Atorvastatin réduit au total-C, LDL-C, C-VLDL, apo B, TG, et non-HDL-C, et augmente le HDL-C chez les patients présentant une hypertriglycéridémie isolée. Atorvastatine réduit intermédiaire du cholestérol lipoprotéines de faible densité (IDL-C) chez les patients souffrant dysbetalipoproteinemia. Comme LDL, lipoprotéines riches en triglycérides enrichis en cholestérol, y compris les VLDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), et les restes, peuvent également favoriser l'athérosclérose. triglycérides plasmatiques élevées sont fréquemment trouvés dans une triade avec des niveaux de HDL-C bas et de petites particules de LDL, ainsi que, en association avec des facteurs de risque métaboliques non-lipidiques pour une maladie coronarienne. En tant que tel, le plasma totale n'a pas été démontré systématiquement TG être un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne. En outre, l'effet indépendant de lever HDL ou en abaissant TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminée. Pharmacokinetics et Métabolisme études d'absorption avec amlodipine Après administration par voie orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, l'absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 90. La biodisponibilité de l'amlodipine lorsqu'elle est administrée seule ne soit pas altérée par la présence de nourriture. Des études avec l'atorvastatine Après les concentrations plasmatiques maximales administration par voie orale seule, l'atorvastatine est rapidement absorbé surviennent dans 1 à 2 heures. Mesure de l'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicament mère) est d'environ 14 et la disponibilité systémique de la HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice est d'environ 30. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et / ou le métabolisme de premier passage hépatique. Bien que la nourriture diminue le taux et le degré d'absorption du médicament d'environ 25 et 9, respectivement, évaluée par la Cmax et l'ASC, la réduction du LDL-C est similaire si l'atorvastatine est donnée avec ou sans nourriture. Les concentrations d'atorvastatine de plasma sont plus faibles (environ 30 pour la Cmax et l'ASC) après soir l'administration du médicament par rapport au matin. Cependant, la réduction du LDL-C est le même quel que soit l'heure du jour de l'administration du médicament (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des études avec CADUET Après administration orale des concentrations plasmatiques maximales de Caduet de l'amlodipine et l'atorvastatine sont vus à 6 à 12 heures et de 1 à 2 heures après l'administration, respectivement. La vitesse et le degré d'absorption (biodisponibilité) de l'amlodipine et l'atorvastatine de CADUET ne sont pas significativement différents de la biodisponibilité de l'amlodipine et l'atorvastatine administrés séparément (voir ci-dessus). La biodisponibilité de l'amlodipine de CADUET n'a pas été affectée par la nourriture. Bien que la nourriture diminue le taux et le degré d'absorption de l'atorvastatine de CADUET d'environ 32 et 11, respectivement, comme il le fait avec l'atorvastatine lorsqu'il est administré seul. réduction du LDL-C est similaire si l'atorvastatine est donnée avec ou sans nourriture. Des études de distribution avec amlodipine Ex vivo études ont montré qu'environ 93 de la amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'amlodipine sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration quotidienne consécutive. Des études avec l'atorvastatine volume moyen de distribution d'atorvastatine est d'environ 381 litres. Atorvastatin est 98 lié aux protéines plasmatiques. Un ratio sang / plasma d'environ 0,25 indique la pénétration du médicament pauvres dans les globules rouges. Sur la base des observations chez les rats, l'atorvastatine calcique est susceptible d'être sécrétée dans le lait maternel (voir CONTRE-INDICATIONS, Grossesse et allaitement. Et PRÉCAUTIONS, Mères infirmières). Études sur le métabolisme avec l'amlodipine amlodipine est presque entièrement (environ 90) convertie en métabolites inactifs par métabolisme hépatique. Des études avec l'atorvastatine atorvastatine est largement métabolisé en ortho - et des dérivés et divers produits bêta-oxydation parahydroxylés. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho - et parahydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70 de circulation activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. Les études in vitro suggèrent l'importance du métabolisme atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, compatible avec augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine chez les humains suivants coadministration avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cette isoenzyme (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Chez les animaux, le métabolite ortho-hydroxy subit une nouvelle glucuronidation. Excrétion études avec élimination amlodipine du plasma est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3050 heures. Dix pour cent du composé amlodipine mère et 60 des métabolites de l'amlodipine sont excrétés dans l'urine. Des études avec l'atorvastatine atorvastatine et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile qui suit le métabolisme hépatique et / ou extra-hépatique cependant, le médicament ne semble pas subir recirculation entérohépatique. Élimination moyenne de demi-vie plasmatique de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2 d'une dose d'atorvastatine est récupéré dans les urines après administration orale. Populations Études spéciales gériatriques avec les patients âgés amlodipine ont diminution de la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC d'environ 4060, et une dose initiale plus faible de l'amlodipine peut être nécessaire. Des études avec atorvastatine concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus élevés (environ 40 pour la Cmax et 30 pour l'ASC) chez les sujets âgés en bonne santé (âge 65 ans) que chez les jeunes adultes. Les données cliniques suggèrent un plus grand degré de LDL-abaissant à aucune dose d'atorvastatine dans la population âgée par rapport aux adultes plus jeunes (voir la section PRÉCAUTIONS, Utilisation gériatrique). Les études pédiatriques avec amlodipine Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d'amlodipine entre 1,25 mg et 20 mg. clairance et le volume de la distribution du poids ajustés étaient similaires aux valeurs chez les adultes. Des études avec des données pharmacocinétiques de l'atorvastatine dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles. Études de genre avec des concentrations plasmatiques d'atorvastatine atorvastatine chez les femmes diffèrent de celles des hommes (environ 20 supérieur pour la Cmax et 10 inférieure pour l'ASC), cependant, il y a une différence significative dans la réduction du LDL-C avec l'atorvastatine entre les hommes et les femmes cliniquement. Renal études Insuffisance avec amlodipine La pharmacocinétique de l'amlodipine ne sont pas significativement influencée par l'insuffisance rénale. Les patients souffrant d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle de l'amlodipine. Des études avec l'atorvastatine maladie rénale n'a aucune influence sur les concentrations plasmatiques ou LDL-C la réduction de l'atorvastatine ainsi, l'ajustement de la dose d'atorvastatine chez les patients présentant une insuffisance rénale est pas nécessaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Hémodialyse Bien que des études n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, est hémodialyse ne devrait pas améliorer significativement la clairance de l'atorvastatine et / ou amlodipine puisque les deux médicaments sont fortement liés aux protéines plasmatiques. Hépatiques études Insuffisance avec les patients et les patients présentant une insuffisance hépatique âgées amlodipine ont diminution de la clairance de l'amlodipine avec une augmentation de l'ASC d'environ 4060, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire. Des études avec l'atorvastatine Chez les patients présentant une maladie hépatique alcoolique chronique, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement augmentés. Cmax et l'ASC sont chacun 4 fois plus élevé chez les patients atteints de Childs-Pugh Une maladie. Cmax et l'ASC de l'atorvastatine sont environ 16 fois et 11 fois plus élevé, respectivement, chez les patients atteints de la maladie Childs-Pugh B (voir CONTRE-INDICATIONS). Études d'insuffisance cardiaque avec amlodipine Chez les patients avec modéré à grave insuffisance cardiaque, l'augmentation de l'ASC pour amlodipine était similaire à celui observé chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Pharmacodynamie Effets hémodynamiques de Amlodipine Après administration de doses thérapeutiques pour les patients souffrant d'hypertension, amlodipine produit une vasodilatation résultant en une réduction de la pression artérielle, et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne sont pas accompagnés d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou catécholamines plasmatiques niveaux avec une administration chronique. Bien que l'administration intraveineuse aiguë de l'amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques des patients souffrant d'angor stable chronique, l'administration chronique d'amlodipine par voie orale dans des essais cliniques n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives des taux ou de sang cardiaques pressions chez les patients normotendus avec angine. Grâce à l'administration par voie orale une fois par jour chronique, de l'amlodipine, l'efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec effet dans les deux patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de prétraitement élévation ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105114 mmHg) avaient environ une réponse 50 plus grande que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90104 mmHg). sujets normotendus ont connu aucune modification cliniquement significative de la pression artérielle (1/2 mmHg). Chez les patients hypertendus présentant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie. Comme avec les autres inhibiteurs des canaux calciques, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou stimulation) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale traités avec l'amlodipine ont généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque sans influence significative sur dP / dt ou ventriculaire gauche fin pression ou le volume diastolique. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'il est administré dans la gamme de dose thérapeutique à des animaux intacts et l'homme, même en cas de co-administré avec des bêta-bloquants à l'homme. Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez les sujets normaux ou des patients bien rémunérés avec l'insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs importants. Effets électrophysiologiques de Amlodipine Amlodipine ne change pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux intacts ou de l'homme. Chez les patients souffrant d'angine de poitrine stable chronique, l'administration intraveineuse de 10 mg n'a pas modifié de façon significative A-H et H-V conduction et sinusal temps de récupération après la stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant amlodipine et les bêta-bloquants concomitants. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en combinaison avec des bêta-bloquants pour les patients avec l'hypertension ou l'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques ont été observées. Dans les essais cliniques avec seuls les patients angineux, la thérapie amlodipine ne modifie pas les intervalles de électrocardiographiques ou de produire des degrés de blocs AV plus élevés. LDL-C Réduction avec Atorvastatin Atorvastatin, ainsi que certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez les humains. Le foie est le principal site d'action et le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL. dosage des médicaments plutôt que la concentration de médicament systémique est corrélée avec une meilleure réduction du LDL-C. Individualisation de la dose de médicament doit être basée sur la réponse thérapeutique (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Études cliniques Études cliniques avec l'amlodipine Effets Amlodipine dans Hypertension Patients Adultes L'efficacité antihypertensive de l'amlodipine a été démontrée dans un total de 15, les études en double aveugle randomisées contrôlées contre placebo impliquant 800 patients sur amlodipine et 538 dans le groupe placebo. Une fois que l'administration quotidienne a produit des réductions corrigées du placebo statistiquement significative dans la pression artérielle, et debout à 24 heures après l'administration, une moyenne d'environ 12/6 mmHg en position debout et 13/7 mmHg en position couchée chez les patients avec hypertension légère à modérée. Maintien de l'effet de la pression artérielle sur l'intervalle posologique de 24 heures a été observée, avec peu de différence dans le pic et les creux. La tolérance n'a pas été démontrée chez les patients étudiés jusqu'à 1 an. Le 3 parallèle, des doses fixes, des études dose-réponse a montré que la réduction de la pression artérielle, et debout a été liée à la dose dans l'intervalle posologique recommandé. Les effets sur la pression diastolique étaient similaires chez les jeunes et plus patients. L'effet sur la pression systolique était plus élevée chez les patients plus âgés, peut-être à cause d'une plus grande pression systolique de référence. Les effets étaient similaires chez les patients noirs et chez les patients blancs. Patients de pédiatrie Deux cent soixante-huit patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés premier à amlodipine 2,5 ou 5 mg une fois par jour pendant 4 semaines, puis randomisés de nouveau pour la même dose ou à un placebo pendant 4 semaines. Les patients recevant 5 mg d'amlodipine à la fin de 8 semaines avaient abaisser la pression artérielle que ceux secondairement randomisés au placebo. L'ampleur de l'effet du traitement est difficile à interpréter, mais il est probablement inférieure à 5 mmHg à la dose de 5 mg. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les adultes. Effets de l'amlodipine dans l'angor stable chronique L'efficacité de 510 mg / jour de l'amlodipine dans l'angor induit par l'exercice a été évalué 8 contrôlées par placebo, les essais cliniques en double aveugle jusqu'à 6 semaines durée impliquant 1038 patients (684 amlodipine, 354 placebo) avec l'angine de poitrine stable chronique. Dans 5 des 8 études, des augmentations significatives de temps d'exercice (vélo ou tapis roulant) ont été observés avec la dose de 10 mg. L'augmentation de la durée d'exercice limitée par les symptômes en moyenne 12,8 (63 sec) pour amlodipine 10 mg, et en moyenne de 7,9 (38 sec) pour amlodipine 5 mg. Amlodipine 10 mg a également augmenté le temps de 1 mm écart du segment ST dans plusieurs études et a diminué le taux de crise d'angine. L'efficacité soutenue de l'amlodipine chez les patients angineux a été démontrée sur le dosage à long terme. Chez les patients souffrant d'angine, il y avait des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle (4/1 mmHg) ou des changements de la fréquence cardiaque (0,3 bpm). Effets de l'amlodipine dans Vasospastic Angine Dans un essai clinique en double aveugle contrôlée par placebo d'une durée de 4 semaines chez 50 patients, la thérapie amlodipine ont diminué les attaques d'environ 4 / semaine comparativement à une diminution de placebo d'environ 1 / semaine (p0.01). Deux des 23 amlodipine et 7 des 27 patients du groupe placebo abandonnées de l'étude en raison de l'absence d'amélioration clinique. Effets de l'amlodipine chez coronaropathie maladie En PRÉVENIR, 825 patients atteints de la maladie de l'artère coronaire documentée par angiographie ont été randomisés à l'amlodipine (510 mg une fois par jour) ou un placebo et suivis pendant 3 ans. Bien que l'étude n'a pas montré l'importance de l'objectif principal de changement de diamètre luminal coronaire évaluée par coronarographie quantitative, les données suggèrent un résultat favorable par rapport à moins d'hospitalisations pour angine de poitrine et de revascularisation procédures chez les patients atteints de coronaropathie. CAMELOT inscrits 1318 patients atteints de coronaropathie récemment documentée par angiographie, sans maladie coronaire principale gauche et sans insuffisance cardiaque ou une fraction d'éjection 40. Les patients (76 hommes, 89 de race blanche, 93 inscrits sur les sites américains, 89 avec une histoire de l'angine de poitrine, 52 sans PCI , 4 avec PCI et aucun stent, et 44 avec un stent) ont été randomisés pour un traitement en double aveugle avec soit amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour) ou un placebo en plus des soins standard qui comprennent l'aspirine (89), les statines (83), bêta-bloquants (74), nitroglycérine (50), des anti-coagulants (40), et les diurétiques (32), mais exclus d'autres bloqueurs de canaux calciques. La durée moyenne de suivi était de 19 mois. Le critère principal était le temps de la première occurrence de l'un des événements suivants: hospitalisation pour angine de poitrine, la revascularisation coronarienne, infarctus du myocarde, la mort cardiovasculaire, arrêt cardiaque ressuscité, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, d'AVC / AIT, ou d'une maladie vasculaire périphérique. Un total de 110 (16,6) et 151 (23.1) premiers événements se sont produits dans les groupes amlodipine et placebo, respectivement, pour un taux de risque de 0,691 (95 CI: 0.5400.884, p 0,003). Le critère principal est résumé dans la figure 1 ci-dessous. Le résultat de cette étude a été largement dérivée de la prévention des hospitalisations pour angine de poitrine et la prévention des procédures de revascularisation (voir le tableau 2). Les effets sur les différents sous-groupes sont présentés dans la figure 2. Dans une sous-étude angiographique (de N274) menée dans CAMELOT, il n'y avait pas de différence significative entre l'amlodipine et le placebo sur le changement de volume de l'athérome dans l'artère coronaire évaluée par échographie intravasculaire. Figure 1: analyse de Kaplan-Meier des résultats cliniques composites pour amlodipine versus placebo Effets Amlodipine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive Amlodipine a été comparé à un placebo dans quatre 812 études de semaine des patients atteints de la classe NYHA / insuffisance cardiaque III II, impliquant un total de 697 les patients. Dans ces études, il n'y avait aucune preuve de l'insuffisance cardiaque aggravé basé sur les mesures de tolérance à l'exercice, la classification NYHA, symptômes, ou FEVG. Dans un long terme (suivi au moins 6 mois, moyenne 13,8 mois) Étude de la mortalité / morbidité contrôlée par placebo d'amlodipine 510 mg à 1153 patients avec des classes NYHA III (de n931) ou IV (N222) l'insuffisance cardiaque aux doses stables de les diurétiques, la digoxine, et les inhibiteurs de l'ECA, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur le critère principal de l'étude qui a été le critère combiné de mortalité et de la morbidité cardiaque (toutes causes telles que définies par la vie en danger arythmie, infarctus aigu du myocarde ou une hospitalisation pour coeur aggravé échec), ou sur la classification NYHA, ou des symptômes d'insuffisance cardiaque. Total des événements de mortalité toutes causes combinées et de la morbidité cardiaque étaient 222/571 (39) pour les patients sur amlodipine et 246/583 (42) pour les patients recevant le placebo les événements morbides cardiaques représentaient environ 25 des extrémités de l'étude. Une autre étude (PRAISE-2) randomisée patients avec classe NYHA III (80) ou IV (20) insuffisance cardiaque sans symptômes cliniques ou des preuves objectives de la maladie ischémique sous-jacente, sur des doses stables d'inhibiteur de l'ECA (99), la digitaline (99) et les diurétiques (99), à un placebo (N827) ou amlodipine (N827) et suivis pendant une durée moyenne de 33 mois. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre l'amlodipine et le placebo dans le critère principal de mortalité toutes causes confondues (95 limites de confiance de 8 réduction à 29 augmentation sur amlodipine). Avec amlodipine, il y avait plus de rapports d'oedème pulmonaire. Des études cliniques avec la prévention Atorvastatin des maladies cardiovasculaires Dans les pays anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), l'effet de l'atorvastatine sur la maladie coronarienne fatale et non fatale a été évaluée dans 10.305 patients hypertendus 4080 ans (moyenne de 63 ans), sans un infarctus du myocarde antérieur et avec des niveaux de TC 251 mg / dl (6,5 mmol / l). En outre, tous les patients avaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: le sexe masculin (81,1), l'âge mm Hg 130/80 pour les patients diabétiques) et affectés soit atorvastatine 10 mg par jour (n5168) ou un placebo (n5137), en utilisant une covariable méthode adaptative qui tient compte de la distribution de neuf caractéristiques initiales des patients déjà inscrits et de réduire au minimum le déséquilibre de ces caractéristiques à travers les groupes. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,3 ans. L'effet de 10 mg / jour d'atorvastatine sur les taux de lipides était similaire à celle observée dans des essais cliniques antérieurs. Atorvastatin réduit significativement le taux d'événements coronariens soit fatale maladie coronarienne (46 événements dans le groupe placebo vs 40 événements dans le groupe atorvastatine) ou nonfatal MI (108 événements dans le groupe placebo vs 60 événements dans le groupe atorvastatine) avec un risque relatif réduction de 36 (basé sur l'incidence de 1,9 pour atorvastatine vs 3,0 pour le placebo), p0.0005 (voir Figure 3). La réduction du risque était cohérente indépendamment de l'âge, le tabagisme, l'obésité ou la présence d'un dysfonctionnement rénal. L'effet de l'atorvastatine a été vu indépendamment des niveaux de LDL de base. En raison du petit nombre d'événements, les résultats pour les femmes ne sont pas concluants. Figure 3: Effet de l'atorvastatine 10 mg / jour sur l'incidence cumulative des Nonfatal Myocardial Infarction ou maladie coronarienne mort cardiaque (en ASCOT-LLA) Atorvastatin a également diminué de manière significative le risque relatif pour les procédures de revascularisation par 42. Bien que la réduction des mortels et non mortels coups ne sont pas parvenus à un niveau de signification prédéfini (p 0,01), une tendance favorable a été observée avec une réduction relative de 26 risques (incidence de 1,7 pour atorvastatine et 2,3 pour le placebo). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement en cas de décès dus à des causes cardiovasculaires (p0.51) ou des causes non cardiovasculaires (de p0.17). Dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes (CARDS), l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires (MCV) paramètres a été évaluée dans 2838 sujets (94 blancs, 68 hommes), avec le diabète de type 2 sur la base de critères de l'OMS 4075 âges, sans antécédents de maladies cardiovasculaires des maladies et des LDL avec 160 mg / dl et TG 600 mg / dl. En plus du diabète, les sujets ont eu une ou plusieurs des facteurs de risque suivants: courant de tabac (23), l'hypertension (80), la rétinopathie (30) ou une microalbuminurie (9) ou une macroalbuminurie (3). Aucun sujet en hémodialyse ont été recrutés dans l'étude. Dans cette étude multicentrique, essai clinique à double insu contrôlée par placebo, les sujets ont été répartis au hasard soit atorvastatine 10 mg par jour (1429) ou un placebo (1411) dans un rapport de 1: 1 et ont été suivis pendant une durée médiane de 3,9 ans. Le critère principal était la survenue d'un des événements cardiovasculaires majeurs: infarctus du myocarde, la mort de coronaropathie aiguë, angine instable, revascularisation coronaire ou accident vasculaire cérébral. L'analyse primaire était le temps de la première occurrence du critère principal. Les caractéristiques de base des sujets étaient: l'âge de 62 ans, moyenne HbA 1c 7,7 moyenne du LDL-C 120 mg / dL médian TC 207 mg / dL médian TG 151 mg / dL médian HDL-C 52mg / dL signifie. L'effet de l'atorvastatine 10 mg / jour sur les taux de lipides était similaire à celle observée dans des essais cliniques antérieurs. Atorvastatin réduit significativement le taux d'événements cardiovasculaires majeurs (événements critère principal) (83 événements dans le groupe atorvastatine vs 127 événements dans le groupe placebo), avec une réduction du risque relatif de 37, HR 0,63, 95 CI (0.48,0.83) (p0. 001) (voir la figure 4). Un effet de l'atorvastatine a été vu indépendamment de l'âge, le sexe, ou les taux de lipides de base. Figure 4. Effet de l'atorvastatine 10 mg / jour à l'heure à l'apparition des grands événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, la mort de coronaropathie aiguë, angine instable, revascularisation coronaire ou accident vasculaire cérébral) CARDS. Atorvastatin réduit significativement le risque d'AVC de 48 (21 événements dans le groupe atorvastatine vs 39 événements dans le groupe placebo), HR 0,52, 95 CI (0.31,0.89) (p0.016) et a réduit le risque d'infarctus du myocarde de 42 (38 événements dans le groupe atorvastatine vs 64 événements dans le groupe placebo), HR 0,58, 95,1 CI (0,39, 0,86) (p0.007). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour l'angine de poitrine, les procédures de revascularisation, et la mort de maladie coronarienne aiguë. Il y avait 61 décès dans le groupe atorvastatine vs 82 décès dans le groupe placebo, (HR 0,73, p0.059). Dans le Treating to New Targets Study (TNT), l'effet de LIPITOR 80 mg / jour contre LIPITOR 10 mg / jour sur la réduction des événements cardiovasculaires a été évaluée chez 10001 sujets (94 blancs, 81 hommes, 38 65 ans) avec cliniquement évidente maladie coronarienne qui avait atteint un niveau cible de LDL-C 130 mg / dL après avoir terminé 8 semaines, open-label, période de rodage avec LIPITOR 10 mg / jour. Les sujets ont été assignés au hasard soit 10 mg / jour ou 80 mg / jour de LIPITOR et suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans. Le critère principal était la survenue d'un des événements majeurs suivants cardiovasculaires (MCVE) time-to-première: la mort en raison de maladies coronariennes, l'infarctus du myocarde non fatal, arrêt cardiaque ressuscité, et d'AVC mortels et non mortels. Le taux moyen de LDL-C, TC, TG, non-HDL et HDL cholestérol à 12 semaines était de 73, 145, 128, 98 et 47 mg / dL pendant le traitement avec 80 mg de LIPITOR et 99, 177, 152, 129 et 48 mg / dL pendant le traitement avec 10 mg de LIPITOR. Le traitement par LIPITOR 80 mg / jour réduit de manière significative le taux de MCVE (434 événements dans le / groupe de jour 80mg vs 548 événements dans le / groupe de jour 10 mg) avec une réduction du risque relatif de 22, HR 0,78, 95 CI (0.69,0.89 ), p0.0002 (voir Figure5 et le tableau 3). La réduction du risque global était conforme indépendamment de l'âge (65, 65) ou le sexe. élévations persistantes (3 fois la limite supérieure de la normale LSN survenant sur 2 ou plusieurs fois) des transaminases sériques sont survenues chez 0,7 des patients ayant reçu l'atorvastatine dans les essais cliniques. L'incidence de ces anomalies était de 0,2, 0,2, 0,6 et 2,3 pour 10, 20, 40 et 80 mg, respectivement. Cimétidine. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. bébés rats de soins infirmiers prenant atorvastatine avaient des niveaux plasmatiques du médicament et du foie de 50 et 40, respectivement, de ce dans leur lait des mères. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. D'une manière générale, le traitement par CADUET a été bien toléré. Les informations suivantes sont basées sur l'expérience clinique avec l'amlodipine et l'atorvastatine. En général, le traitement par l'amlodipine a été bien toléré à des doses allant jusqu'à 10 mg par jour. La plupart des effets indésirables rapportés pendant le traitement par amlodipine étaient de sévérité légère ou modérée. la thérapie amlodipine n'a pas été associée à des changements cliniquement significatifs dans les tests de laboratoire de routine. 2 Ces événements sont survenus en moins de 1 dans les essais contrôlés par placebo, mais l'incidence de ces effets secondaires est compris entre 1 et 2 dans toutes les études de doses multiples. vertiges. Pédiatrie. Il peut y avoir de nouvelles informations. Allaitez. CADUET peut être pris avec ou sans nourriture. Si vous manquez une dose, prenez-la dès que vous vous souvenez. Des problèmes de foie. Il peut leur faire du mal.